Štruktúra karosérie C4 Picasso zabezpečuje výbornú ochranu cestujúcich (5 hviezdičiek v referenčných nárazových testoch EuroNCAP) :
- predná časť je vybavená horizontálnymi nosníkmi, ktoré sú koncipované tak, aby v prípade nárazu zabezpečili absorpciu energie a jej prenos do spodnej časti vozidla;
- pohltenie energie spodnou časťou vozidla umožnilo zabudovať tenké predné stĺpiky, ktoré sú charakteristickou črtou vozidiel typu "visiospace" ;
- kabína je obzvlášť pevná, aby sa zabránilo vniknutiu predmetov zvonku a deformácii "bunky na prežitie".

Samonatáčacie bi-xenonové svetlomety vám zaručia optimálnu bezpečnosť:
- zabezpečujú vynikajúcu viditeľnosť v noci ako aj za zlého počasia;
- sledujú uhol natáčania kolies a vďaka tomu skôr zistíte, aký je profil vozovky;
- svietia dvakrát silnejšie ako halogénové svetlá.

Na zabezpečenie optimálnej ochrany všetkých cestujúcich je vozidlo C4 Picasso vybavené siedmymi airbagmi:
- dva čelné airbagy (tlak a objem nafúknutia airbagu spojujazdca sa upravuje podľa sily nárazu);
- kolenný airbag vodiča (na ochranu jeho nôh);
- dva bočné airbagy, ktoré chránia hrudník a brušnú dutinu cestujúcich;
- dva hlavové airbagy na ochranu hlavy cestujúcich vpredu i vzadu.

Vozidlo C3 Picasso je vybavené inovatívnym komplexným brzdovým systémom:
- štyri chladené kotúčové brzdy veľkého priemeru;
- ABS (Anti Blocking System), ktorý elektronicky reguluje brzdový tlak a tým zabraňuje blokovaniu kolies;
- elektronický rozdeľovač brzdného účinku (REF), ktorý reguluje brzdný tlak každého kolesa;
- brzdový asistent na podporu brzdenia v kritických situáciách (AFU), ktorý okamžite zvýši brzdový tlak v prípade prudkého zošliapnutia brzdového pedálu. 

Systém ESP (Electronic Stability System) zaisťuje optimálnu kontrolu nad vozidlom v najzložitejších jazdných situáciách:
- pôsobením na rozdeľovanie brzdného účinku a na otáčky motora stabilizuje jazdnú dráhu vozidla v prípade straty priľnavosti v zákrutách;
- je napojený na protipreklzový systém (ASR), ktorý v prípade preklzovania kolies okamžite znižuje prebytočnú silu na hancích kolesách.

Inteligentný protipreklzový systém (ITC), ktorý sa predstavuje v svetovej premiére, vám zaručí bezpečnú jazdu na šmikľavých cestách:
- uľahčuje pohyb vozidla po zasneženom, namrznutom alebo mokrom povrchu;
- pomocou počítača, ktorý analyzuje množstvo parametrov (sklon svahu, typ snehu, ľad...) riadi protipreklzový systém ASR a umožňuje rozdielne preklzovanie kolies na pravej a ľavej strane vozidla.
Účinnosť tohto inteligentného protipreklzového systému sa výrazne zvýši pri obutí zimných pneumatík.

Systém upozorňujúci na neúmyselné opustenie jazdného pruhu (AFIL) chráni pred rizikom mikrospánku vodiča.
Po zapnutí je vďaka snímačom umiestneným pod vozidlom schopný rozoznať, či vozidlo neúmyselne prešlo vodorovné značenie na ceste. Systém automaticky upozorní vodiča na prejdenie deliacej čiary vibrovaním v jeho sedadle.

Detektor podhustenia pneumatík neustále sleduje tlak v pneumatikách. Ak je ich tlak nedostatočný, systém vás na to upozorní vizuálnym i zvukovným varovným signálom.

Vaše deti cestujú na palube C4 Picasso úplne bezpečne:
- štyri bezpečnostné kotviace úchyty Isofix na upevnenie detských sedačiek;
- vnútorné spätné zrkadielko na sledovanie cestujúcich na zadných sedadlách bez toho, aby ste sa museli otáčať;
- ovládače elektrického uzamykania zadných dverí a okien;
- kontrolky a zvukové výstrahy upozorňujú na odopnutie bezpečnostných pásov na zadných sedadlách (v druhom rade) počas jazdy.

Služba Citroën Urgence - tiesňové volanie je zdarma poskytovaná 24 hodín denne, 7 dní v týždni a uľahčuje zásah záchrannej služby rýchlou lokalizáciou vášho vozidla. V prípade autonehody alebo nevoľnosti sa služba aktivuje automaticky alebo manuálne pomocou systému NaviDrive. Takisto vám poskytuje spojenie s centrálnou asistenčnou službou.